La rébellion de Pontiac opposa l'Empire britannique à une confédération de tribus amérindiennes de la région des Grands Lacs, du Pays des Illinois et de la Vallée de l'Ohio à partir de 1763. Le conflit fut causé par les politiques désavantageuses qu'imposaient les Britanniques après avoir battu les Français durant la guerre de la Conquête (1754-1760). Les guerriers de nombreuses tribus rejoignirent le soulèvement indien dont le but était de chasser les troupes et les colons britanniques de la région. La guerre est nommée du nom du chef outaouais Pontiac, le plus prééminent des chefs amérindiens durant le conflit. Le 27 avril 1763, Pontiac appelle ses auditeurs à se soulever contre les Britanniques.  

C'est alors que la guerre débuta en mai 1763 lorsque les Amérindiens, offensés par les politiques du général britannique Jeffery Amherst, attaquèrent plusieurs forts et implantations britanniques. Huit forts furent détruits et des centaines de colons furent tués ou capturés tandis qu'un nombre plus important quitta la région. Les expéditions britanniques de 1764 entraînèrent des négociations de paix qui durèrent deux ans. Les Amérindiens furent incapables de chasser les Britanniques mais le soulèvement poussa le gouvernement britannique à modifier les politiques à l'origine du conflit.  

Amherst qui avait d'abord sous-estimé les Amérindiens ordonna que des troupes se mettent en marche vers le fort Détroit pour écraser les rebelles. Pontiac, lui, fit une ultime tentative pour gagner les Canadiens à sa cause. Zacharie Chiquot et environ 300 jeunes hommes acceptèrent de se joindre à lui. Mais plusieurs autres francophones décidèrent de s'allier aux Anglais. Les guerriers autochtones vont semer la terreur pendant cinq semaines avant de s'attaquer à "Fort Détroit" où ils échoueront.  

Les Français, à la demande d'Amherst, informèrent les Indiens qu'une paix était signée entre eux et les Anglais, et qu'ils ne pouvaient donc plus les soutenir. Pontiac fit la paix, mais elle ne fut acceptée par les tribus qu'après de longues luttes. La pacification de l'Ouest n'était pas encore faite. Du début de la colonisation à la fin de la guerre de Sept Ans, les Anglais ont réussi à éliminer peu à peu des territoires américains les Suédois, les Hollandais et finalement les Français. Pendant ce temps à New York, le général Amherst était complètement dépassé par les événements. Enragé contre Pontiac et ses alliés, il autorisa ses hommes à échanger des couvertures infestées de petite vérole aux Amérindiens dans le but qu'ils soient exterminés par la maladie, une première dans les annales de la guerre biologique. Plusieurs documents indiquent que la manoeuvre eut bien lieu et qu'elle fut un succès. La maladie fit bientôt des ravages horribles parmi les Amérindiens de la région. Pontiac demeura chez les Arkansas et continua à prêcher la rébellion avec un chef shawnee du nom de Charlot Kaské. Il caressait maintenant le projet d'une grande confédération des tribus amérindiennes du nord et du sud qui pourrait tenir tête à l'envahisseur anglais. Mais après un dernier refus de la Nouvelle-Orléans d'envoyer des renforts, Pontiac accepta finalement de signer la paix avec l'Angleterre. La première conférence eut lieu à Ouiatanon en juillet 1765. Pontiac déclara qu'il signerait l'accord seulement à la condition que les Britanniques n'envahissent pas le territoire. Il expliqua que la conquête des forts français ne donnait pas à l'Angleterre le droit de posséder le territoire et de le coloniser à leur guise. Les Français étaient venus vivre parmi les Amérindiens en frères et non pas en seigneurs. Il ajouta que la France ne les avait jamais conquis et n'avait jamais acheté leurs terres, celles-ci leur revenaient donc de plein droit. La paix fut signée en présence des Outaouais, des Ojibwas, des Hurons et des Potawatomis.  

Le 20 avril 1769, Pontiac se rend à Cahokia pour faire du troc. Un jeune guerrier Peoria appelé Pihi ou Chien Noir l'accompagne. Lorsqu'ils quittent le poste de traite, Pihi assomme Pontiac. Le grand chef tombe et Pihi le poignarde.