Paris, le 24 Juillet 1914, la guerre est sur le point d'éclater.

Karl Iggenhausen (Weston Hemmings), un collectionneur d'art Allemand, monte à bord de l'Orient Express au départ de Paris et à destination de Constantinople, où il doit rencontrer un homme dont il ne connait pas le nom et qui doit lui remettre une oeuvre d'une valeur inestimable, et qui a été dérobée dans un musée Parisien la nuit précédente.
Seulement, le lendemain du départ du train, Karl se rend compte que la valise dans laquelle il a emporté l'argent qui lui permettra de se procurer cette oeuvre a disparue. Paniqué, il tente en tout premier lieu de deviner quelle personne aurait pu être au courant de ce qu'il transportait à part celle avec qui il devait effectuer l'échange. En vain... Karl est persuadé d'avoir été le plus discrèt possible et que seul son revendeur pouvait savoir qu'il possédait avec lui une telle somme d'argent. Mais qui est-il donc ?

Est-ce ce Tyler Whitney (Pierre Camacho), qui semble bizarrement s'intéresser de près à ses affaires ? Ou bien est-ce Pasha égyptien qui est toujours accompagné de son harem privé dont cette femme (Lou Nicotero) qui est restée bizarrement le fixer un long moment dans le wagon restaurant lors du dîner de la veille ? Peut-être encore est-ce cette violiniste Autrichienne (Heather Jezek), ou bien cette serveuse étrange (Sarah Lee) du restaurant qui a l'air bien curieuse à l'encontre de tous les passagers.
Pour le savoir, il va devoir enquêter discrètement, sans que personne ne devine la situation dans laquelle il est. Car si d'autres personnes venaient à apprendre la quantité d'argent qui se trouve dans le train, il se pourrait bien que plusieurs candidats soient intéressés pour acquérir la fameuse valise.

Mais pour couronner le tout, le temps va être compté pour Karl qui devra découvrir qui lui a dérobé son argent avant que tout le monde ne débarque à Constantinople.

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Après avoir travaillé avec les studios Morcar Prod pour plusieurs documentaires, Jonathan Weiner réalise ici une suite au film de Sandrine Jezek, se déroulant en parallèle de celui-ci, avec une intrigue se concentrant sur un autre des passagers du fameux dernier express a destination de Constantinople. En plus de reproduire cette atmosphère à l'aube de la première guerre mondiale, le réalisateur réussit le tour de force de retourner des scènes du premier film sous un angle différent, pour cette nouvelle intrigue totalement inédite contrairement à la précédente qui était une adaptation de jeu-vidéo. On retrouve donc les acteurs du premier film, dans cette suite tout aussi rythmée que le précédent film.

Bon voyage à nouveau...